La anafilaxia es una reacción alérgica sistémica grave y potencialmente mortal que se desencadena cuando los alérgenos provocan que los anticuerpos de inmunoglobulina E (IgE) se unan a receptores de alta afinidad (FcεRI) en la superficie de los mastocitos y basófilos. Esta activación conduce a una rápida cascada inflamatoria y a la liberación de mediadores que causan síntomas en cuestión de minutos. Si bien la adrenalina es el tratamiento inmediato estándar para aliviar los síntomas que ponen en peligro la vida, investigadores de la Universidad de Stanford y la Universidad de Berna han buscado desarrollar intervenciones modificadoras de la enfermedad que puedan terminar activamente la señalización subyacente mediada por IgE.
Los investigadores utilizaron una combinación de maduración de afinidad mediante la técnica de yeast display e ingeniería molecular guiada por estructura para crear tres inhibidores de IgE disruptivos optimizados. Estos inhibidores se basan en proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPins). A diferencia de los bloqueadores tradicionales que evitan que la IgE se una a su receptor en primer lugar, estos inhibidores 'disruptivos' están diseñados para disociar activamente los complejos IgE:FcεRI ya formados. En pruebas de laboratorio, se demostró que estos inhibidores diseñados terminaban la señalización en basófilos de sangre humana preactivados y lograron detener con éxito reacciones alérgicas y anafilaxia preiniciadas en modelos de ratón.
Si bien el estudio demuestra la viabilidad de utilizar inhibidores cinéticamente optimizados para una desensibilización rápida, la transición de los modelos de ratón a la aplicación clínica humana implica obstáculos significativos. Un desafío principal en el desarrollo de tales terapias es garantizar que los inhibidores sean lo suficientemente 'humanos' para funcionar como un tratamiento crónico sin efectos adversos. Además, aunque el estudio destaca la potencia de estos DARPins para terminar las reacciones agudas, el perfil de seguridad y la eficacia específica a largo plazo de estos mecanismos disruptivos en humanos aún deben establecerse mediante ensayos clínicos adicionales y revisiones por pares independientes más allá de la fase de investigación inicial.